Síndrome do retardo mental associado ao X-frágil

A síndrome do retardo mental associado ao X-frágil é a causa mais comum dos retardos mentais hereditários e, depois da síndrome de Down, a segunda causa genética mais comum de retardo mental na infância, com uma incidência de 1 em 1500 em meninos e 1 em 2000 em meninas. Ela é associada ao retardo mental tanto em meninos (mais grave) quanto em meninas (mais leve) e afeta em média um recém nascido em cada 2 mil. Clinicamente, além do retardo mental nos meninos, a síndrome está associada a um dismorfismo facial discreto, aumento do tamanho das orelhas e desenvolvimento pós-puberal de macroorquidismo. Não há dismorfismos nas mulheres afetadas. A grande importância do reconhecimento clínico e diagnóstico específico da síndrome do X-frágil vem do fato de que virtualmente todos os casos são hereditários e familiais. O diagnóstico de uma criança com a síndrome do X-frágil estabelece uma oportunidade valiosa de fazer estudos na família, para identificar outros afetados e portadoras, e de fazer um aconselhamento genético eficiente levando à prevenção de novos casos. Infelizmente, o diagnóstico clínico da síndrome do X-frágil na infância é difícil por causa da inespecificidade dos sinais clínicos.

A mutação que causa a síndrome do X-frágil é a expansão de um microssatélite com repetições CGG na região promotora do gene FMR-1. Em indivíduos normais, esta região varia de 5 a 42 repetições. Em pacientes com a síndrome do X-frágil, esta região apresenta considerável expansão para mais de 200 repetições. Estas grandes expansões causam metilação da região promotora e conseqüente repressão do gene FMR-1. Uma pequena proporção de pacientes com a síndrome do X-frágil apresenta mutações na sequência do gene FMR-1.

Há basicamente dois tipos de testes laboratoriais que permitem o diagnóstico da síndrome do X-frágil: testes cromossômicos e testes moleculares. O valor relativo destes testes depende da situação específica. Por exemplo, para uma criança do sexo masculino com retardo mental e pouco ou nenhum dismorfismo, está indicado o estudo cromossômico completo com pesquisa específica adicional de X-frágil. A grande vantagem deste teste é que ele também permite o diagnóstico de outras alterações cromossômicas que podem ser a verdadeira causa do retardo mental. A desvantagem é de que ele é relativamente dispendioso e apresenta uma percentagem pequena, mas significativa, de resultados falso-positivos e falso-negativos para a síndrome do X-frágil. Por outro lado, para uma menina com retardo mental é recomendável fazer diretamente o teste molecular baseado no uso de sondas de DNA (método de Southern), já que neste caso o estudo cromossômico para pesquisa de X-frágil tem frequência altíssima de resultados falso negativos.

Pesquisas recentes realizadas no GENE – Núcleo de Genética Médica permitiram o desenvolvimento de novos testes moleculares, baseados na PCR (Reação em Cadeia da Polimerase), que apresentam sensibilidade e especificidade de virtualmente 100% para diagnóstico da síndrome do X-frágil em afetados do sexo masculino (Haddad et al., 1996; Haddad et al., 1999; Pena e Sturzeneker, 1999). As grandes vantagens destes testes são rapidez e baixo custo. Também, como os testes são baseados na PCR, quantidades muito pequenas de DNA são necessárias, permitindo usar a coleta de esfregaço bucal, fácil e indolor, ao invés da coleta de sangue. Em nossa opinião estes testes de triagem deveriam ser realizados em toda criança masculina com retardo mental em que se suspeite um diagnóstico de síndrome do X-frágil ou que não apresente uma suspeita diagnóstica específica.

Material Necessário:

Sangue periférico em EDTA (4 ml) ou células da bochecha (peça o kit de coleta ao GENE). As amostras podem ser coletadas no GENE ou enviadas para Belo Horizonte pelo Correio (SEDEX) de qualquer lugar do Brasil. Informações adicionais e literatura médica podem ser solicitadas gratuitamente.